2021
2024
Thèse
« Chaînon manquant » pour la modélisation moléculaire et mécanique des protéines et des acides nucléiques
Encadrant : Jean Cognet

Présentation : Ce sujet vise à résoudre à la fois un problème fondamental, et à développer un outil de modélisation et de simulation interactif des biopolymères : Acides Nucléiques (AN=ADN, ARN) et protéines, à l’interface de la physique et de la biologie, à l’aide d’approches de mécanique et de robotique. Il fait suite aux programmes Convergence et IPV, « rubAN », démarrés en 2014 entre les trois équipes :

(1) Modélisation mésoscopique des biopolymères, Jean Cognet Laboratoire Jean Perrin  LJP,

(2) Mécanique de l’élasticité des tiges, Sébastien Neukirch, Institut Jean Le Rond D’Alembert IJLRDA, et

(3) Interactions Multi-échelles,(interface haptique et robotique, réalité virtuelle en modélisation moléculaire interactive), Sinan Haliyo Institut des Systèmes Intelligents et de Robotique ISIR.

 Contexte et enjeux : Un problème central est de parvenir à faire le lien hiérarchique physique entre les échelles moléculaires (atomes, angles de torsion, résidus (phosphate, sucre, bases), nucléotides, boucles, hélices). Le squelette de la chaîne macromoléculaire en est le lien naturel. L’équipe 1 a développé une approche de modélisation moléculaire [1] appelée Biopolymer Chain Elasticity (BCE), fondée sur l’observation que la chaîne sucre-phosphate des AN se comporte aux échelles mésoscopiques comme une tige flexible continue. Avec notre protocole de résolution [2], nous avons résolu la structure d’un aptamère en épingle à cheveux d’ADN anti-MUC1 [3]. Les résultats sont remarquables car ils reproduisent toutes les données RMN, et ils correspondent à la fois à un minimum global, intermédiaire, et local, i.e. à l’échelle de plusieurs nucléotides, du nucléotide, et de la liaison atomique.

Notre objectif est de généraliser cette idée et cette méthodologie pour la modélisation hiérarchique des chaînes de biopolymères : AN et protéines.

Projet : Il s’agit de construire de « vraies splines 3D » comme objets géométriques et mécaniques pour représenter et manipuler continûment toutes les chaînes de biopolymères. Ces objets sont figurés par des rubans qui représentent aussi les orientations solides correctes des chaînes latérales. À l’heure actuelle, les rubans sont l’un des modes les plus utilisés de représentations graphiques du squelette des biopolymères. Ils sont calculés avec des splines ordinaires (B-splines) qui sont seulement des courbes polynomiales mathématiques sans signification physique, et sans utilité autre que graphique.

L’approche proposée consiste à décrire la conformation des biopolymères comme une tige flexible, figurée par une vraie spline 3D, au moyen de la théorie d’élasticité non-linéaire des poutres [4, 5] (équipes 1 et 2), mais aussi comme une chaîne cinématique (équipes 1 et 3), puis à confronter d’abord ces approches entre elles. Il sera alors possible d'étudier et de décrire des banques de boucles expérimentales, et surtout des alphabets structuraux existants (ou à construire) issus d’analyses informatiques, à partir desquels il est déjà possible des construire des familles de protéines.

 Applications : Un outil de simulation comportant de « vraies splines 3D actives » pour la résolution des biopolymères est alors envisageable. « Vraies » car ces objets géométriques très utilisés en biologie seront aussi des objets physiques et mécaniques précis qui minimisent l’énergie, et « actives » car elles peuvent être soumises à des interactions à la disposition des utilisateurs pour toutes les questions de modélisations de toutes tailles: reconnaissance, interaction, docking. Cette approche de modélisation par des tiges flexibles / chaînes cinématiques est aussi pertinente pour la virtualisation moléculaire pour une simulation avec retour haptique.

 Cette proposition s’adresse à un étudiant avec un profil mécanique, physique, ou maths, ou à un ingénieur, qui souhaite explorer un sujet de modélisation et de physique à l’interface avec la biophysique, en vue de construire une modélisation moléculaire interactive.

Bibliographie

[1] Thèses de G. Santini1 (2005), et C. Pakleza1 (2002) sur Biopolymer Chain Elasticity (équipe 1).

[2] G.P.H. Santini1, J.A.H. Cognet1, et al. (2009) J. Phys. Chem. B, 113, 6881-6887.

[3] M. Baouendi1, J.A.H. Cognet1 et al. (2012) FEBS J., 279, 479-490.

[4] O. Ameline, S. Haliyo, X.x. Huang, et J.A.H. Cognet (2017) J. Math. Phys., 58, 062902.

[5] O. Ameline, S. Haliyo, X.x. Huang, et J.A.H. Cognet (2018) J. Comp. Phys.373, 736-749.

Financement par concours EDPIF : https://www.edpif.org/fr/recrutement/prop.php#view111

 

Publications reliés

Classifications of ideal 3D elastica shapes at equilibrium - J. Maths Phys.
O. Ameline , S. Haliyo , X. Huang , J.A.H. Cognet
  URL Full text PDF Bibtex doi:https://doi.org/10.1063/1.4983570
Solution structure of a truncated anti-MUC1 DNA aptamer determined by mesoscale modeling and NMR - The FEBS Journal
M. Baouendi, , J.A.H. Cognet , C.S. Ferrriera , S. Missailidis , J. Coutant , M. Piotto , E. Hantz, , C. Hervé du Penhoat,
  URL Full text PDF Bibtex doi:doi:10.1111/j.1742-4658.2011.08440.x

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