Notre compréhension des cycles de vie des phages reste incomplète, en raison des limites des études quantitatives in vivo. Dans le cadre du projet ANR « Phabeta : Démêler et exploiter les traits biophysiques et évolutifs des phages dans un système acellulaire », nous prévoyons de développer un cadre in vitro pour mieux comprendre les cycles des phages : comment un cycle phage peut-il être reconstruit à partir de principes fondamentaux ? Quelle est la capacité intrinsèque du couplage génotype-phénotype des phages, indépendamment de la compartimentation cellulaire ? Quelles sont les caractéristiques biophysiques des interactions phage-membrane sous-jacentes à l’infection et à la lyse ? Nous aborderons ces questions à l’aide de méthodes quantitatives et de modèles théoriques.
Nous comptons exploiter la capacité à synthétiser des phages dans un système acellulaire pour développer un cycle phage acellulaire, en étudiant quantitativement l’auto-assemblage des phages et le lien potentiel entre génotype et phénotype. Nous caractériserons ensuite les composants minimaux nécessaires à l’infection de cellules synthétiques par les phages, afin de capturer le rôle des variables biophysiques et biochimiques impliquées dans ce processus, en utilisant des cellules synthétiques à base de liposomes. Enfin, en combinant ces éléments, nous souhaitons réaliser un cycle phage basé sur des cellules synthétiques pour comprendre les contraintes évolutives et biophysiques intrinsèques, ainsi que leurs compromis.

Ce projet de thèse constitue la partie modélisation (sous la supervision de Claude Loverdo), en collaboration avec des expérimentateurs (équipes dirigées par Ariel Lindner, David Tareste et Vincent Noireaux).

La première tâche consiste à modéliser quantitativement la capacité de couplage génotype-phénotype des phages, indépendamment de la compartimentation cellulaire : lorsque des phages sont produits avec un mélange de deux types d’ADN de phages étroitement apparentés, il a été observé expérimentalement une association plus marquée entre l’ADN et les protéines apparentées que ne le prédit l'hypothèse nulle. Une explication simple est que, les protéines d’un type donné étant produites à proximité du génome de ce type, la proportion de protéines correspondantes est plus élevée que la proportion globale de ce type de protéine dans la solution. Un premier modèle, prenant en compte une concentration locale et globale des protéines, a déjà été développé. L’étudiant·e développera un modèle plus réaliste, intégrant la cinétique hors équilibre de la production, de l’assemblage et de la diffusion des protéines, en combinant simulations numériques et calculs analytiques. L’objectif sera de vérifier si ce modèle plus détaillé produit des résultats similaires, et de lier ces résultats à des paramètres physiques ajustables dans de nouvelles expériences, permettant ainsi une comparaison avec les prédictions du modèle.

Le reste de la thèse s’articulera autour de deux axes : D'une part, des modèles proches des expériences, notamment pour étudier la propagation des phages dans les liposomes, afin d’interpréter quantitativement les données expérimentales. D'autre part, des modèles plus théoriques, pour explorer l’impact de ces contraintes biophysiques sur l’évolution des phages.